Medsocium.com

Хухліна О.С. Буковинська державна медична академія Метою дослідження було встановлення ролі інсулінорезистентності (ІР), інтенсивності ліпопероксидації, ендотеліальної дисфункції, обміну компонентів сполучної тканини (СТ), цитокінів у механізмах розвитку та прогресування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), а також розробка методу лікування і профілактики прогресування НАСГ за допомогою глутаргіну (ФК „Здоров’я”, м. Харків). Обстежено 200 хворих на НАСГ м'якої активності, у 120 із яких НАСГ розвинувся на тлі цукрового діабету (ЦД) 2 типу середнього ступеня тяжкості, субкомпенсованого, у 80 пацієнтів НАСГ виник на тлі ожиріння ІІ-ІІІ ступеня, віком від 37 до 63 років. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб відповідного віку. 50 хворих на НАСГ, які, крім дієтичного харчування (№ 5/9), у якості гепатопротектора одержували глутаргін по 50 мл 4% розчину в/в краплинно в 200 мл 0,9% розчину натрію хлориду (5 днів) з переходом на таблетовану форму глутаргіну по 3 таблетки (750 мг) 3 рази на день (30 днів), були обстежені в динаміці лікування. Отримані до початку лікування дані свідчать про те, що у хворих на НАСГ, що виник на тлі синдому ІР встановлено істотне підвищення синтезу колагену та глікозаміногліканів, яке супроводжується гальмуванням колагенолітичної активності плазми крові, зниженням синтезу глікопротеїнів та істотного дисбалансу в системі метаболізму сполучної тканини. Декомпенсація процесів резорбції утвореної надлишково СТ при НАСГ підтверджується вірогідним зростанням показника співвідношення білковозв’язаного (БЗОП) до вільного оксипроліну (ВОП) (7,5 проти 3,3 у здорових осіб). Аналіз проведених досліджень показав, що у хворих на НАСГ із супровідним ЦД 2 типу спостерігався істотний рівень гіперглікемії натще (р<0,05) та через 2 години після навантаження глюкозою (р<0,05), збільшення вмісту HbA1c, який перевищував показники у ПЗО у середньому на 43,9% (р<0,05), гіперінсулінемії натще (перевищення показника у групі ПЗО у 4,4 раза, р<0,05), збільшення вмісту с-пептиду натще у 4,2 раза (р<0,05) та індекса ІР HOMA-IR у 4,8 раза (р<0,05), зумовлене десенситизацією інсулінових рецепторів. Встановлений значний ступінь ІР у щільній взаємозалежності корелює із проявами провідних синдромів НАСГ: цитолітичного, холестатичного, мезенхімально-запального синдромів (p<0,05). У хворих на НАСГ із супровідним ожирінням встановлені зміни мали аналогічне спрямування, за виключенням гіперглікемії. Водночас, у даної групи хворих було встановлено вірогідне порушення толерантності до навантаження глюкозою (p<0,05). У обстежених хворих на НАСГ встановлено суттєве вірогідне збільшення показників вмісту проміжних та кінцевих продуктів ПОЛ у сироватці крові у порівнянні з аналогічними показниками у контролі. Так, вміст малонового альдегіду (МА) без ініціації у хворих на НАСГ із ЦД типу 2 перевищував показник у контролі на 29,9% (р<0,05) проти 24,3% (р<0,05) у групі хворих на НАСГ із ожирінням. Зазначені результати свідчать про те, що дисліпідемія при синдромі ІР характеризується зростанням вмісту найбільш агресивних, реакційноздатних окиснених ліпопротеїнів низької та дуже низької густини. Істотне порушення вуглеводного та ліпідного обміну, підсилення процесів ліпопероксидації у хворих на НАСГ із синдромом ІР супроводжувалося високим ступенем ендотеліальної дисфункції. Зокрема, нами встановлено істотний дефіцит вмісту в крові універсального вазодилятатора ендотеліального походження – монооксиду нітрогену (NO) (p<0,05) поряд із вірогідним підвищенням відносного вмісту ендотеліну-1 у порівнянні із показником ПЗО (p<0,05) у обох групах спостереження. Досліджуючи ймовірні патогенетичні механізми розвитку вказаної патології було встановлена наявність прямого кореляційного зв’язку між активністю фіброзувальних реакцій у печінці, ступенем ендотеліальної дисфункції та ІР у хворих на НАСГ. Зокрема, встановлений прямий кореляційний зв’язок між індексом HOMA-IR та вмістом у крові БЗОП (r=0,894, p<0,01); вмістом гексозамінів (r=0,875, p<0,01); вмістом церулоплазміну (r= 0,643, p<0,05); вмістом профіброгенних цитокінів: трансформуючого фактора росту-в1 (TGF-в1) (r=0,738, p<0,05); інтерлейкіну-1 (IL-1) (r=0,711, p<0,05), фактора некрозу пухлин-б (TNF-б) (r=0,754, p<0,05) а також зворотний кореляційний зв’язок між показниками вмісту NO та IL-1 (r=-0,732, p<0,05), вмістом у крові NO та TNF-б (r=-0,654, р<0,05). Результати дослідження зазначених показників у динаміці лікування показали, що глутаргін (ФК „Здоров’я”, м. Харків), завдяки протиоксидантним, дезінтоксикаційним, антигіпоксантним, вазодилятаторним (донатор NO) властивостям, а також завдяки встановленій нами здатності знижувати периферійну ІР тканин (зниження рівня постпрандіальної глікемії, гіперінсулінемії, індекса HOMA IR у 2,8 раза, ступеня глікозилювання гемоглобіну (p<0,05)), сприяє нормалізації обміну СТ шляхом гальмування синтезу колагену та глікозаміногліканів зірчастими клітинами (зниження вмісту БЗОП, гексозамінів, б2-макроглобуліну, підвищення вмісту в крові та екскреції ВОП, що вказує на активацію деградації колагену у печінковій тканині. Зазначені зміни ймовірно відбулися внаслідок усунення глутаргіном ендотеліальної дисфункції (підвищення вмісту NO), зниження інтенсивності стимулюючих фіброгенез впливів цитокінів: зниження вмісту в крові TNF-б, TGF-в1, ІL-1; агресивних метаболітів ПОЛ (зниження вмісту МА), активації колагенолітичної активності плазми крові (активації матриксної металопротеїнази-1 (ММР-1) та зниження експресії тканинних інгібіторів ММР-1). Висновки. У патогенезі НАСГ, який переважно зумовлений метаболічними розладами, визначну роль відіграє феномен інсулінорезистентності, глюкозотоксичності, підсилення ліпопероксидації, порушення функцій ендотелію із наступним розвитком гіпоксії та ішемії печінкової тканини, цитокіновий дисбаланс, активація фіброзувальних реакцій, які призводять до прогресування патологічного процесу в печінці. Результати рандомізованого постмаркетингового дослідження вказують на доцільність застосування (клас І, ступінь доказів В) розробленого та апробованого способу гальмування гіперпродукції фіброзної тканини у печінці за допомогою глутаргіну в комплексному лікуванні хворих на стеатогепатит різної етіології (Деклараційний патент України на винахід за №66707 А від 08.10.2003).