Medsocium.com

Арыстанова Т.А., Ирисметов М.П., Махова Е.Г. Южно-Казахстанская государственная медицинская академия, Институт химических наук Министерства образования Республики Казахстан им. А.Б.Бектурова Стратегия современной химиотерапии туберкулеза строится на использовании монокомпонентных противотуберкулезных препаратов (ПТП) первого ряда высокой степени эффективности и их комбинации с препаратами резервного ряда. Введение массивных доз препаратов создает большие лекарственные нагрузки на организм. ПТП помимо терапевтического эффекта индуцируют развитие синдрома эндогенной интоксикации, приводят к выраженному токсико-аллергическому воздействию на макроорганизм с повреждающим влиянием на многие органные системы. Токсические лекарственные поражения развиваются при использовании наиболее активного базового туберкулостатика изониазида, широко применяемого в различных схемах лечения впервые выявленного и рецидивного туберкулеза. Для коррекции общей и гепатотоксичности, формируемой туберкулезной инфекцией и изониазидом, нами получено новое производное на основе ГИНК, не уступающие по своей активности изониазиду, но со сниженными побочными эффектами. Для проведения направленного синтеза в качестве реакционного синтона использовали полусинтетическое производное корня солодки кислоту 18-дегидроглицирретовую – глидеринин (РК-ЛС-3-№-004555), клинические испытания которого показали высокую терапевтическую эффективность, низкую токсичность при длительном применении, наличие противовоспалительного, иммуномодулирующего, антиоксидантного, минералокортикоподобного эффектов. Синтез нового производного изониазида 3-изоникотиноил гидразон 18-дегидроглицирретовой кислоты (I) осуществили совместно с филиалом ИХН МОН РК им. А. Бектурова (проф. М.П.Ирисметов). Структура синтезированного соединения подтверждена спектрофотометрией в ИК-, УФ- области, ИК-спектры (√maxKBr ,см-1) I имеют полосы поглощения в области: 1384,7; 1322,2; 1245,9; 1147,5; 1113,9 см-1 – конденсированная система колец, 1731,5; 1662,4 – сопряженная кето-группа, двойная связь, 3276,7 (NH), 1552,8-1518,9 (N=C), 2949,0 - 2868,5 см-1 (пиридиновый цикл). УФ-спектры I maх поглощения при 275±2 нм в нейтральной среде, Е1%1см 281,02. В спектрах ЯМР 13С (I) характеристичными являются сигналы атома углерода ГИНК при О=С-NH δс=164,41м.д., углерода пиридинового цикла –С= (δс=141,28 м.д.) и δс=123м.д., атомы углерода при азоте пиридинового цикла δс=152,25 м.д., карбонильной группы С=О и сопряженной с ней двойной связи С=С δс=200,42 м.д., δс=169,26 м.д., δс=128,55 м.д. соответственно. Конъюгированная двойная связь С18=С19 проявляется в виде синглетов δс=123,69 м.д. и δс=143,2 м.д. Триплет в диапазоне с (28,17–28,58) м.д. – сигнал от протонов метильных групп CH3–, а одинарные связи С–С дают сигналы в диапазоне с (10-50) м.д. Исследование туберкулостатической активности лабораторного образца I проводили в сравнении с изониазидом. Бактерицидную активность определяли “in vitro” на музейном штамме Н 37 ку микробиологическим методом двукратных серийных разведении в жидкой среде Школьникова. Минимальная концентрация, подавляющая рост микобактерий для новой субстанции и изониазида, составила 0,1 мкг/мл, что свидетельствует о сохранении туберкулостатической активности изониазида в составе полученного соединения. Изучение острой токсичности в сравнении с таблетками изониазида проводили в опытах на белых крысах по методу Кербера. Результаты опытов показали, что ЛД50 для субстанции I составляет 302 мг/кг, а для таблеток изониазида - 200,6 мг/кг, что показывает снижение острой токсичности полученного соединения I на 33,2%. Изучение сравнительной оценки гепатотоксичности полученных субстанций на биохимические показатели, детоксицирующую функцию печени проводилось на белых крысах. Данные показали, что как в терапевтической (20мг/кг), так и в высокой дозе (200 мг/кг) соединение I незначительно повышает показатели аланинаминотрансферазы (АлТ) в 0,4 раза, аспартатаминотрансферазы (АсТ) – 0,37 раза, щелочной фосфотазы (ЩФ) -0,7 раза в сравнении с таблетками изониазида, которые в дозе 200мг/кг значительно повышают эти показатели- АлТ в 1,3 раза, АсТ - 1,5, ЩФ - 2,5; Влияние на детоксицирующую функцию печени исследовали с помощью бромсульфофталеиновой пробы, которая показала, что содержание бромсульфофталеина в сыворотке крови крыс при введении субстанции I в дозе 200 мг/кг повышается в 3,2 раза; тогда как при введении таблеток изониазида этот показатель повышается в 6,8 раз. Полученные данные свидетельствуют о снижении токсичности новой субстанции по сравнению с таблетками изониазида.