Medsocium.com

Арыстанова Т.А., Серикбаева А.Д., Ирисметов М.П. Южно-Казахстанская Государственная медицинская академия, Институт химических наук министерства образования науки Республики Казахстан им. А.Б. Бектурова Полынь цитварная является ценным эндемичным растительным сырьем, произрастающим только в Казахстане, преимущественно на юге. История открытия, развития, становления Шымкентского АО «Химфарм» непосредственно связана с сантонином – сесквитерпена полыни цитварной, не случайно торговая марка завода ныне именуется «Santo», означающая начальные слоги названия препарата, сделавшего Казахстан известным во всем мире. Еще в XIX веке завод был известен не только в Российской империи, но и далеко за ее пределами благодаря сантонину, который вырабатывался из Полыни цитварной. А растение это изображено как на старом, так и на новом гербе города Шымкента. Сантонин издавна известен как противоглистное средство, кроме этого широко применяется в народной медицине при злокачественных новообразованиях желудка, пищевода и 12-перстной кишки. Злокачественные новообразования являются наиболее грозными среди существующих заболеваний, они занимают третье место в структуре общей смертности, показатели которой за последние годы меняются незначительно. Даже в случае успешного избавления от основного опухолевого узла большинство больных погибает от метастазов и рецидивов. Препараты растительного происхождения, обладающие низкой токсичностью, высокой биодоступностью и широким спектром регулирующих эффектов, находят все большее применение в онкологической практике. В этой связи природный сантонин, обладающий широким спектром фармакологического действия является предметом тщательного скрининга при создании высокоэффективных, безопасных противоопухолевых препаратов из отечественного сырья. Перспективным при этом является создание препаратов на основе сесквитерпена полыни цитварной с фрагментами семи- и тиосемикарбазида, которые широко пользуются в онкологической практике. Такая модификация природного субстрата с синтетическими подандами обеспечит синергизм и поливалентность противоопухолевого действия, а также снизит резистентность опухолевых штаммов. Синтез новых соединений получали путем нуклеофильного присоединения сантонина с семи- и тиосемикарбазидами с учетом следующих условий: природы растворителя, рН среды, температуры, время нагревания и объем растворов исходных веществ. Контроль за реакцией проводили с помощью тонкослойной хроматографии в подвижной фазе: спирт изопропиловый -вода (50:0,5) для сантонина семикарбазона и метанол - раствор аммония гидроксида конц. - этилацетат - спирт изопропиловый (10:5:20:15), для сантонина тиосемикарбазона. Зоны абсорбции рассматривали в УФ –свете. На полученной хроматограмме зона абсорбции полученных субстанций находится ниже, чем зона абсорбции его составляющих, что подтверждает структуру полученных соединений с большей молекулярной массой. Указанная методика ТСХ использована нами в дальнейшем для оценки чистоты полученных соединений. На последней стадии выход конечных продуктов составляет 84-86%. Установлена структура полученных субстанций сантонина семи- и тиосемикарбазона, с помощью спектрального и элементного анализа. Полученные данные по ИК-спектрам подтвердили предполагаемую структуру соединений, в спектре присутствуют характерные полосы поглощения, присущие сантонину и фрагментам семи- и тиосемикарбазида, которые соответствуют метиновым (С-Н), метиленовым (СН2) и метильным (СН3) группам, первичной аминогруппе NH2 , карбонильной группе (С=О) γ-лактонного цикла, карбонильной группе семикарбазонового фрагмента, тионной группе (С=S) тиосемикарбазонового фрагмента. ЯМР спектральный анализ сантонина семи- и тиосемикарбазона также подтвердил наличие указанных фрагментов. В ЯМР спектре сантонина семи- и тиосемикарбазона наблюдаются сигналы протонов третичной метильной группы, вторичной метильной группы при γ-лактонном цикле. Изучены физические и химические свойства и определены спецификации качества сантонина семикарбазона и сантонина тиосемикарбазона на лабораторных образцах, полученных в филиале лаборатории Химии природных соединений ИХН МОН РК при АО «Химфарм», в соответствии с требованиями, предъявляемыми к лекарственным субстанциям. Исследована острая и хроническая токсичность сантонина семи- и тиосемикарбазона. Результаты показали, что субстанции относятся к малотоксичным соединениям. На основании проведенных экспериментальных исследований установлено снижение острой токсичности сантонина семикарбазона на 32,72-48% , сантонина тиосемикарбазона на 38-40% по сравнению с фторурацилом. Не обладают пирогенным, гепатотоксичным, нефротоксичным действием, не оказывает побочного действия на органы желудочно-кишечнего тракта. Установлена противоопухолевая активность в отношении следующих штаммов опухолей: лимфоцитарная лейкемия Р-388, карцинома легких Льюиса (LL), меланома-16, аденокарцинома молочной железы 755 (Са 755), рак шейки матки (РШМ-5), гепатома 22а, карцинома Герена (Са герена), рак молочной железы (РМК-1), альвеоларный слизитый рак печени (РС1), лимфосаркомой Плиса (ЛСП), саркома 45 (С-45).